NK細胞年鑒

2020-05-29 11:40:14 44

3月19日,Cell雜志發表了一篇關于NK細胞的SnapShot,用一張圖總結了NK細胞的發育、定位、功能以及相關療法。

 

  一、發育  



來源:Cell



在小鼠中,共同淋巴樣祖細胞(common lymphoid progenitor, CLP)產生共同ILC前體(common ILC precursor, CILCP)。而CILCP可產生NK細胞、輔助樣ILCs。從CILCP開始,NK細胞的發育至少包含5個其它階段:NK祖細胞(NKP)、refined-NKP(rNKP)、CD27+CD11b?NK、CD27+CD11b+NK和 CD27?CD11b+ NK。

 

NKP的維持和發展需要轉錄因子T-bet、Id2和Nfil3。rNKP階段需要CD122的表達。未成熟CD27+CD11b?NK細胞表達激活受體NK1.1、NKG2D和NKp46,它們進一步分化為CD27+CD11b+NK細胞,并表達S1P5,使其能夠從骨髓向外周轉移。成熟的CD27?CD11b+ NK細胞通過抑制性細胞表面受體KLRG1的表達而終止分化。

 

在人類中,一種接近CLPs并能產生所有ILCs亞群的多能祖細胞已被發現。從CLP發育出ILC-restricted CILCP后,后者會再發育出NK-restricted NKP。NKs的特點是表達CD122、丟失CD34和CD127。進一步分化成功能性NK細胞需要T-bet和Eomes的表達。CD56的表達可以將NK細胞分為兩個亞群:CD56dim和CD56bright。其中,CD56dim NK細胞具有細胞溶解作用,CD56dim和CD56bright兩個亞群都能產生細胞因子。兩個亞群也都會表達激活性表面受體NKp4和NKp80。有研究曾提出,CD56bright NK細胞通過表達CD16、PEN5和CD57可分化為CD56dim NK細胞。

 

  二、定位  



來源:Cell



Bj?rkstr?m等在2016年的一篇文章中指出,NK細胞存在于大多數器官(骨髓、肺、淋巴結、外周血、脾臟和肝臟)[1]。其它一些研究顯示,NK細胞也存在于腸道、皮膚、膀胱、扁桃體、子宮、胸腺、腎臟、胰腺、脂肪組織,甚至小鼠大腦。

 

  三、功能  



來源:Cell



大多數NK細胞具有細胞毒性,它們產生含大量分子(在人類中包括穿孔蛋白、顆粒酶、顆粒溶素)的裂解顆粒,這些分子可誘導靶細胞死亡。

 

NK細胞也會表達多種腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)超家族成員,如FASL、TRAIL,這些分子可通過結合它們相應的受體(FAS或TRAILR)誘導靶細胞細胞凋亡。

 

NK細胞還可產生一系列細胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-10)、生長因子(GM-CSF)、趨化因子(CCL3、CCL4、CCL5、XCL1)。

 

NK細胞還能通過與樹突狀細胞、巨噬細胞和T細胞相互作用來形成免疫應答。

 

細胞表面抑制性和激活受體之間的動態平衡保證了NK細胞效應功能的調節。這些抑制性受體,如人類中的KIRs(killer-cell immunoglobulin receptors)和小鼠中的Ly49的抑制性亞型以及同時存在于兩個物種中的CD94/NKG2A異二聚體,可識別各種形式的主要組織相容性復合體I類(MHC-I)分子。因此,靶細胞上MHC-I分子的減少或缺失可降低源于NK細胞的抑制性信號的強度,因此促進NK細胞的激活。

 

激活性受體(如Ly49和KIRs的激活亞型、信號淋巴細胞激活分子相關受體、NKG2D)和天然細胞毒性受體(如人類中的NKp30、NKp44以及在人類和小鼠中都存在的NKp46)的參與也會導致NK細胞的激活。

 

NK細胞還可介導抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)。ADCC指抗體的Fab段結合病毒感染細胞或腫瘤細胞的抗原表位,其Fc段與NK細胞、巨噬細胞等殺傷細胞表面的FcR結合,介導殺傷細胞直接作用于靶細胞。

 

 四、療法  



來源:Cell



許多策略已被開發以利用NK細胞的抗腫瘤特性,如:

 

細胞因子:已知可促進NK細胞活性的IL-2和IL-15正在被調查,但免疫反應的加劇是一個安全問題。 


活化的NK細胞:來自健康捐贈者的NK細胞在體外通過IL-2和IL-15進行刺激,然后回輸到癌癥患者血液中。該策略能夠利用供體KIR與患者人白細胞抗原(HLA)的不匹配,降低NK細胞功能的抑制,促進其抗腫瘤活性。


基因改造NK細胞:基因改造后可表達CD19、CD20受體(作用是靶向B細胞淋巴瘤),IL-2、IL-15(作用是增強NK細胞的生存)或NKG2D(作用是改善腫瘤識別和裂解)的自體或HLA錯配嵌合抗原受體(CAR)NK細胞正在臨床試驗中進行測試。 


單抗:靶向腫瘤相關抗原的治療性抗體(如rituximab、cetuximab)可通過NK細胞誘導ADCC。此外,直接靶向NK細胞抑制性受體的抗體,如靶向NKG2A的monalizumab可增強NK細胞反應。NK細胞檢查點的其它調節分子目前也正在開發中。 


NK細胞銜接器:同時靶向腫瘤抗原(如CD19、CD20或EGFR)、NKp46和CD16的多功能抗體將腫瘤細胞和NK細胞聚集在一起,從而觸發NK細胞對腫瘤細胞的破壞和細胞因子的分泌。


 附:完整圖片



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