趕超CAR-T!新型NK免疫細胞治療在實體腫瘤中大放異彩!

2020-08-05 14:44:26 45

如果現在還有誰沒有聽說過免疫治療,那一定是沒有關心過癌癥治療領域。什么是免疫療法?癌癥免疫療法是一種利用免疫細胞,增強免疫細胞的功能來消除癌癥的治療方式。它可以:

  • 幫助免疫系統識別和攻擊特定的癌細胞

  • 增強免疫細胞,消滅癌癥

  • 為身體提供額外的物質增強人體免疫反應

免疫療法是當今最火熱的癌癥治療方式,被譽為癌癥治療的第三次革命。到目前為止,免疫治療已經發展出了多種形式:靶向抗體、癌癥疫苗、過繼細胞療法、溶瘤病毒、免疫檢查點抑制劑、細胞因子和免疫佐劑。

近兩年,一種新的癌癥細胞療法逐漸受到關注。研究人員說,自然殺傷(NK)細胞作為一種細胞抗癌療法更具潛力,它可能會更安全,更便宜,更快速。

對抗實體瘤,NK細胞可能比T細胞更具優勢!

MD安德森癌癥中心的免疫治療專家Katy Rezvani說,NK細胞是集功效,安全性和相對易用性為一體理想細胞療法。

第一,NK細胞不需要抗原呈遞,起效更快速。T細胞和NK細胞都能識別并殺死癌細胞,但它們以非常不同的方式進行。

T細胞需要將其靶細胞的一些部分“呈現”給其他免疫細胞,以將它們識別為外來細胞,并使T細胞聚集成攻擊模式。

而NK細胞識別癌細胞變化的模式,是免疫系統的第一道防線。情況反饋及時,一旦發現“敵情”,迅速“上報”并啟動整個免疫系統的免疫防御和免疫殺傷功能。與T細胞不同,它們直接檢測并摧毀受感染和惡性細胞,而不必被激活或“訓練”以對癌細胞作出反應。現在已經知道NK細胞通過暴露于稱為細胞因子的免疫系統物質而被激活時效果更好。

因此,NK細胞在體內起效更快速。

第二,NK細胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。由于不需要腫瘤特異性識別,且不會被細胞表面的主要組織相容性復合體(MHC)抑制活性限制。這種廣泛的活性意味著,與T細胞不同,NK細胞不需要任何抗原特異性的引發即可提供治療性抗癌作用, NK細胞可以發揮更更廣譜的抗癌功效。NK細胞不僅適合作為基因編輯的工程細胞療法,也適合單獨擴增回輸。

第三,沒有嚴重的副作用。目前T細胞治療必須是自體的,只能使用患者自己的T細胞。這是因為異體T細胞與人類白細胞抗原(HLA)復合物相互作用可能導致致命細胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主病。 

相比之下,NK細胞對HLA復合物的選擇要少得多。因此,使用自體或異體的NK細胞不會產生嚴重的副作用,也不需要與患者免疫匹配,更容易被臨床應用。

揭秘NK細胞三大抗癌“特效”
NK細胞最早是1975年發現的,存在于人的血液當中,是免疫系統的“第一反應者”,它就像是一直在體內執勤的巡警,隨著血液到處跑,在巡邏時,NK細胞不斷接觸其他細胞,一旦發現體內出現異常細胞,馬上穩、準、狠等一時間處理掉。他們在T細胞部署之前攻擊并在靶細胞膜上釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒性顆粒,引發癌細胞自我毀滅。它們還可以消除體內循環的癌癥干細胞,有助于預防轉移。

NK細胞在對抗癌癥的第一道防線中扮演關鍵角色,有三大抗癌功效:

一是對腫瘤細胞的直接殺傷:通過釋放后穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細胞;

二是它通過分泌細胞因子和趨化因子扮演免疫系統的調節細胞角色:自然殺傷(NK)細胞第一個到達腫瘤微環境直接殺傷癌細胞的同時,分泌秘密武器趨化因子,募集樹突細胞(CD103 +DC)。然后,活化的樹突細胞攜帶腫瘤抗原到淋巴結,將癌細胞的特征呈遞給殺手T細胞,激活T細胞的殺傷功能,T細胞再趕往戰場與NK細胞一起殺滅癌細胞。

三是形成ADCC作用(抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用),B細胞找到癌細胞時,就會悄悄的把特異性IgG抗體留在癌細胞身上作為標記提醒NK細胞,見到這個標記的NK細胞就見一個殺一個。在巨噬細胞和B細胞的幫助下,殺癌士氣大增。

基于NK細胞的免疫治療曙光初現!

盡管他們可以迅速進行防御并直接攻擊腫瘤細胞,但是人體內NK細胞數量較少,僅占白細胞的10%。并且研究發現,人類到了25歲以后,免疫力下降,NK細胞數量變得更少,腫瘤患者及腫瘤術后患者體內NK細胞的數量及活性都發生了一定的改變,不能非常有效地發揮抗癌作用。
研究人員現在正在開發多種方法來釋放NK細胞針對腫瘤的活性,從而提高基于NK細胞的治療的效力和特異性。目前國際上用于腫瘤免疫治療的NK細胞策略主要有三大類。

廣泛應用的體外活化自體或異體NK細胞治療
目前國內和國際上專注于“過繼性”NK細胞療法,就是從密切相關的供體收集NK細胞并將其注入患者體內。這已被證明是安全的,并且與T細胞療法不同,NK細胞不會對受體組織造成移植物抗宿主病。

這種過繼細胞回輸主要是為了提高體內NK細胞的活性及數量,從人體血液當中抽取50ml,把極少量的NK細胞分離出來再擴增培養,使其數量增加到原來的1000倍,數量達到10億-50億個,再回輸體內,大量的NK細胞會隨著血液全身循環3000次到4000次,把體內的癌細胞,老化細胞,病變細胞,細菌病毒等殺滅一遍,從而達到防癌抗癌,提升免疫力,延長生存期的目的。

目前,中國和美國NK細胞尚未批準進入臨床使用,但都在積極開展NK細胞治療實體瘤的臨床試驗。在血液系統惡性腫瘤的臨床試驗以及包括黑素瘤,乳腺癌,卵巢癌,成神經細胞瘤,腎細胞癌,結直腸癌和肝細胞癌在內的實體瘤試驗中已被廣泛用作免疫療法。此外作為較早進軍免疫治療的國家,日本是國際上率先批準使用免疫療法的國家之一,大家可以通過全球腫瘤醫生網進行申請和評估。


根據文獻報道的案例,國內第一例接受NK細胞治療的卵巢癌患者,是一名60歲的患者,在2015年確診為晚期,伴有大量腹水和巨大腫瘤,在接受了體外擴增,高度活化的同種異體NK細胞的治療后,CA125水平從11,270降至580,所有腹水都消失了。此外,CT掃描的腫塊體積減小,并且沒有出現副作用,目前處于臨床緩解狀態。

強強聯合!PD-1+NK成為攻擊癌癥的免疫王炸組合!
除了T細胞外,人類自然殺傷NK細胞也會表達PD-1,并且也具有延長晚期NSCLC患者生存的潛力,那么,將PD-1或者其他抗體藥物和NK聯合起來會不會組成抗癌的王炸呢?

如抗EGFR的西妥昔單抗,西妥昔單抗可以激活NK細胞的ADCC 效應,并啟動NK細胞的適應性免疫應答。

目前這項猜想已被實錘!研究證實檢查點治療與其他NK指導的免疫治療相結合,可以針對目前對現有療法無反應的多種類型的腫瘤。

NK細胞中的PD-1在幾種癌癥中高表達,包括頭頸癌,甲狀腺癌,霍奇金淋巴瘤(HL),消化道癌(食道癌,肝癌,大腸癌,胃癌和膽道癌),乳腺癌,卡波濟肉瘤,腎細胞癌和多發性骨髓瘤。當PD-L1陰性的腫瘤對抗PD-L1治療有反應時,這種作用可能是由PD-L1 + NK細胞介導的。PD-L1 +用抗PD-L1處理的NK細胞顯示出增強的激活和效應子功能。

超越CAR-T!新型CAR-NK療法更具潛力
嵌合抗原受體改造的NK細胞:能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構建類似:CAR包括胞外的識別結構域(如scFv)識別腫瘤特異性抗原;一個跨膜結構域,和一個胞內信號結構域(CD3ζ 鏈)可以誘導NK細胞的活化。

近期,根據德克薩斯大學安德森分校癌癥中心 I / IIa期試驗的結果,以CD19為靶點的臍血來源的嵌合抗原受體(CAR)自然殺傷(NK)細胞療法治療使患有復發性或難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴細胞性白血病(CLL)的患者出現臨床緩解,并且沒有重大毒性反應。該試驗結果發表在《新英格蘭醫學雜志》上。

在參與該研究的11位患者中,有8位(73%)對治療有反應,其中7位完全緩解,這意味著他們在中位隨訪13.8個月時無疾病跡象。

輸注后1個月內對CD19 CAR NK細胞療法的反應明顯,并且在輸注后1年內確認了這項治療的持久性。

這是一種新型的療法,首先需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細胞,并對它們進行基因工程改造,引入可識別癌細胞表面靶標的CAR。這些CAR NK細胞回輸給患者。







與CAR-T療法相比,其最大的優勢在于不會引起移植物抗宿主病(GVHD),這是一種在CAR-T療法中常見的由供體T細胞攻擊受體中的健康細胞引起的破壞性疾病。由于NK細胞不會引起GVHD,因此可以將它們從供體提供給接受者,而無需進行匹配。這意味著您可以從一個供體中制備多個劑量的CAR NK細胞來治療多個患者。 從診斷到癌癥治療的時間大大縮短。
NK療法適合哪些患者?

目前,國內和國際上對于NK細胞免疫療法有廣泛的研究,國內和日本的NK細胞主要針對實體腫瘤,而美國的NK療法主要針對血液腫瘤。

細胞免疫療法理論上可以對應任何階段的癌癥,比如:

  • 手術清除病灶后,希望使用細胞免疫療法提高免疫,清除殘存癌細胞,預防復發,延長生存期的患者。
  • 放療、化療后,免疫力低下,副作用反應明顯(如食欲減退、惡心、脫發、皮膚炎癥等),期望增加化放化療效果的患者。
  • 由于害怕放化療的毒副作用,希望利用各種治療手段實現治療效果的患者。
  • 腫瘤晚期癌細胞已經全身擴散,但常規治療方法已無能為力,期望延長生存期,提高生活質量的患者。

免疫細胞是保護人體的“健康衛士”,可以清除病原體、衰老及壞死細胞甚至突變的癌細胞。而T細胞,作為免疫細胞家族的主力戰將,有時也會“精疲力盡”。
如何有效緩解細胞衰竭,讓T細胞滿血復活,為人體持續效力,成為科學家們探索的重要方向。
近日,一項發表于《PNAS》(美國國家科學院院報)上的研究報告找到了解決之道!
報告指出:通過回輸新鮮的免疫細胞可以逆轉T細胞衰竭狀態,甚至可以治療慢性病毒感染!為免疫細胞治療感染性疾病、癌癥開創了新天地。

在慢性病毒感染期間, 抗原特異性CD4 T細胞幫助挽救衰竭的CD8 T細胞

T細胞為什么會衰竭?

T細胞作為免疫細胞的主力軍,在人體發生感染時會被激活,大量的T細胞集結起來對抗感染病原,直至病原完全被消滅。
當人體處于急性感染時,一旦抗原被清除或炎癥消退,效應T細胞就會分化為記憶性T細胞繼續巡邏在體內,并在繼發感染后產生強烈的記憶反應,保持持續有效的戰斗力,而無需抗原刺激維持。
但當人體處于慢性感染時,抗原和炎癥持續存在,T細胞不斷受到刺激,處于被激活的興奮狀態,長期如此,T細胞呈一定的規律失去效應功能并最終變成耗竭型。如果感染嚴重或持續時間過長,T細胞甚至會丟失。

細胞回輸可有效緩解衰竭狀況

在T細胞中,分為兩種細胞,CD4 T細胞為輔助性細胞,CD8 T細胞為主要殺敵細胞。
研究人員通過分析慢性淋巴細胞性脈絡膜腦膜炎病毒(LCMV)感染的小鼠實驗發現,在長期的病毒感染下,會導致CD4 T細胞的衰竭,而CD4 T細胞的衰竭又直接導致了CD8 T細胞的大量衰竭。

CD4 T細胞在慢性感染小鼠中緩慢收縮
這也是降低T細胞殺敵功能的主要原因,這兩種細胞有著相輔相成的作用,而CD4 T細胞在調節慢性病毒感染時CD8 T細胞的反應中起著關鍵作用。
當研究人員將來自未受到LCMV慢性感染的CD4 T細胞重新回輸到LCMV慢性感染的小鼠體內,奇跡發生了!
原本衰竭的CD8 T重新恢復了活力!LCMV慢性感染小鼠體內的CD8 T細胞恢復增殖和細胞因子的產生,降低病毒負擔并發揮功效。

CD4 T細胞的回輸 有助于增強LCMV特異性CD8 T細胞的反應
作為對照組,研究人員同樣將未受感染的CD4 T細胞回輸到其他未感染的小鼠體內,而并未發生CD8 T細胞的大量增殖反應。
這些結果表明,重新回輸免疫細胞,可以改善因慢性炎癥消耗掉的免疫細胞,讓機體恢復戰斗病原體的功能。

聯合PD-1,療效更加顯著

雖然回輸的CD4 T細胞能夠增強衰竭CD8 T細胞的功能,但這些CD4 T細胞表達了高水平的程序性細胞死亡(PD)-1抑制受體。為了進一步增強CD4 T細胞功效,研究人員開始嘗試一種新的方法。
通過回輸CD4 T細胞并聯合PD-1治療,產生了令人不可思議的結論:慢性感染小鼠的病毒滴度比未接受聯合治療的小鼠降低了10倍!甚至在某些小鼠體內,基本檢測不到病毒的存在!

PD-1阻斷改善LCMV特異性CD4 T細胞的功能
研究人員通過阻斷PD-1通路增加了回輸的LCMV CD4 T細胞產生效應細胞因子的能力,改善了對衰竭CD8 T細胞的拯救,并導致病毒的顯著降低。
這些結果表明,CD4 T細胞免疫治療單獨或聯合阻斷抑制性受體可能是治療慢性感染和癌癥中CD8 T細胞功能障礙的一種有希望的方法。

PD-1阻斷補充CD4 T細胞治療, 增強衰竭CD8 T細胞功能,進一步降低病毒載量
因此,PD-1/PD-L1通路等抑制信號的短期阻斷補充了CD4 T細胞的轉移,改善了CD8 T細胞的反應,并在慢性LCMV感染期間顯著增強了病毒的控制。
在這個缺乏CD4 T細胞幫助的非常嚴格的慢性LCMV感染模型中,這種顯著的病毒減少以前從未沒有報道過。這些結果將為進一步支持使用聯合治療來解決慢性感染甚至癌癥帶來了新方向。
回輸細胞即是細胞免疫療法
細胞免疫療法簡單說就是抽取患者體內的免疫細胞,把腫瘤的特征“告訴”免疫細胞,在體外誘導出可能具有殺傷腫瘤能力的細胞,再輸回患者體內進行“戰斗”。此類療法包括LAK,DC,CIK,DC-CIK,CAR-T,TCR-T,NK,CAR-NK,腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)等等。目前,國際上研究進展較多的主要為:

  • DC-CIK聯合
  • 自然殺傷細胞(nature killer cells, NK)
  • 樹突狀細胞(dentritic cell, DC)
  • Car-T細胞
  • 腫瘤侵潤淋巴細胞(tumor infiltrating cells,TIL)

隨著腫瘤診療技術的不斷提高和對腫瘤生物學特征的深入認識,細胞免疫療法不斷升級換代,從第一代以LAK細胞為代表、第二代以CIK為代表、第三代以DC-CIK為代表的非特異性細胞免疫治療,發展到第四代DC-CIK特異性免疫治療,可以說是越來越精準,靶向針對性更強。目前,預防癌癥效果最顯著的就是NK細胞免疫療法,在日本已經獲得批文。
認識NK細胞
NK細胞又稱自然殺傷細胞,是機體重要的免疫細胞,也是人體防御體系的第一道屏障。NK細胞可以清除損傷或衰老細胞(微生物等)、外來抗原、病毒、畸變及癌變細胞的同時,激活新的好細胞,加速人體代謝循環,助力恢復人體機能,延緩衰老,遠離疾病,保持年輕態。

NK細胞

NK細胞的作用

NK細胞在我們體內,行使免疫監視功能。當遇到癌變、病變或衰老的細胞時,即啟動4大免疫防御功能,護衛身體健康:
1)免疫防御:清除外來抗原(微生物等);
2)免疫自穩:清除損傷或衰老的細胞、代謝廢物;
3)免疫監視:清除病毒、畸變、癌變細胞。相關研究表明,NK細胞承擔著人體第一道天然防線作用,可清除受感染細胞,防止病毒擴散。對持續產生的惡變細胞,NK細胞會及時地予以識別和清除;
4)免疫調節:活化后分泌IFN-?、TNF-β、GM-CSF等細胞因子。

NK細胞獨有的不可替代的優勢

NK細胞的殺傷活性不受MHC限制,無需預先接觸抗原,即可殺傷靶細胞,如病毒感染的宿主細胞和腫瘤細胞。NK細胞能在第一時間發現并啟動免疫防御功能,快速殺死病變、癌變細胞,被醫學界公認為抗癌第一道防線。
人體每天都會有衰老和異常細胞產生,保持NK細胞數量和活性的正常,則能夠有效抵抗感染和腫瘤發生。研究發現,人體內至少有50億個NK細胞,多則可達1000億個。
需要注意的是,NK細胞不會一直強大。NK細胞會隨著年齡的增長、發育逐漸減少,且其戰斗力也會不斷下降。年齡、精神壓力、睡眠不足、工作過度、營養不足、暴露在病菌毒素之下等因素,都會降低NK細胞的活性,使其在病變細胞面前潰不成軍。這也是為什么一些普通感冒的影響,也會危及生命。

什么是NK細胞免疫療法

免疫細胞療法就是對免疫細胞集中“擴展”,以便快速增強機體抵抗力,讓年輕健康狀態延續!其方法就是通過抽取外周血在實驗室中進行活化培養,使其恢復并增強高識別和殺滅腫瘤細胞的能力后回輸人體。也就是運用自身免疫細胞來對抗疾病。由于這種免疫細胞是活化的自體細胞,不會產生排斥反應,應用起來更安全。
大量的NK細胞隨著血液全身循環3000次到4000次,把體內的癌細胞、老化細胞、病變細胞、細菌病毒等逐一殺滅,從而達到防癌抗癌、抗病毒、抗衰老、提升免疫力、少生病或不生病的目的。


NK細胞療法就是從患者身體內采集NK細胞,經體外活化增殖后回輸至患者體內的療法。(根據治療開始前的患者的免疫狀態,NK細胞的培養程度也不一樣)


NK細胞免疫療法技術背景

在上個世紀70年代,日本和美國的科學家同時發現了血液當中的NK細胞的作用,并對它進行了命名。后來日本的科學家繼續研究,發明了NK細胞億萬倍增的體外培養方法。

NK細胞免疫療法的優勢
可增加人體活性NK細胞數量600至1800倍;
對癌細胞的殺傷力大大增強;
根據患者的癌癥特性和狀況可以靈活制定治療方式;
采血量少,采血后培養,對患者身體負擔極小;
來自患者自身的細胞采集,副作用極小;
可與其他癌癥治療方法(手術、放療、化療)并用;
對于使用抗癌劑出現的疼痛和精神上的痛苦,可以緩解這些癥狀。大量研究證明,NK細胞活性低的人,容易得癌癥或感染病毒;而NK細胞活性低的癌癥病人,則容易發生轉移或復發。

直觀了解一下超高清顯微鏡下的NK細胞攻擊并消滅癌細胞(如下圖):

“攻擊"

“瓦解”

"消滅"
有研究表明NK細胞可直接改善并調節人體免疫力及神經系統,可分泌腦內啡,減輕患者疼痛,提高生活質量。NK免疫細胞治療可提高患者免疫功能,整體改善患者機體平衡。
通過自體NK免疫細胞治療,可以明顯改善亞健康人群的疲勞和睡眠質量,很好的提高其生活質量。同時該課題發現除少數患者治療后數天內即可有癥狀改善,多數患者于治療后2個月開始有癥狀改善,4個月至半年效果更顯著。

由此可見,NK細胞尤其在維持老年人健康,保持抗感染和抗腫瘤功能中發揮著不可替代的作用。


蘇州大學附屬第一醫院史進方等2005年在《現代免疫學》發表論文《免疫衰老及其免疫學預警指標》中論述NK細胞:

“研究表明,年齡超過100歲的老年人也可以有效抵抗感染,因為其NK細胞系統功能完好,可以移行并有效殺滅靶細胞,而NK細胞受損的老年人易于感染流感、結核等疾病。因此,NK細胞的活性降低是疾病的前兆,保持NK細胞的活性有助于延長壽命。”


白求恩醫科大學(現吉林大學白求恩醫學部)柳忠輝等1992年在《老年學雜志》發表論文《健康人T細胞及NK細胞活性的隨齡性變化》,其數據與以上結論略有差異,但同樣昭示NK細胞的重要性。

不難看出,人體每天都會有衰老和異常細胞產生,保持NK細胞數量和活性的正常,則能夠有效抵抗感染和腫瘤發生,讓人體保持健康態。

現階段有研究機構已經在NK免疫細胞療法方面取得實質性突破,通過提取患者體內不成熟的免疫細胞(采血),在實驗室中進行活化培養,使其具有高效識別和殺滅腫瘤細胞的能力后,再回輸患者體內。


以此可以打破機體免疫耐受,激活和增強機體的免疫力,具有治療和防治腫瘤的雙重功效。而且患者只需配合做采血和回輸血兩個步驟,無需住院。

NK細胞免疫治療作為現代生命科學項目之一,也有望成為主動防治“未病”的重要方法,該方法目前來看無明顯毒副作用,無痛苦,患者容易接受,依從性好,療效確切。



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